Москва помогала Пскову бороться с Литвой, а с 1510 года Псков вошел в состав складывающегося централизованного Московского государства. После этого Псков устоял в битвах с поляками (поход Стефана Батория в 1581 году), шведами, литовцами, немцами и остался русским.
Только после Северной войны Псков перестал быть форпостом России на северо-западе. В 1562 году Псков пережил огромный пожар, в результате которого сгорели Кремль, Троицкая соборная церковь, все остальные церкви в Домонтовой стене, как деревянные, так и каменные, а устояли не более десяти храмов. В 1777 году была образована Псковская губерния, состоящая из десяти уездов, с губернским городом Псковом.
Через столетие, после реформы 1861 года, начинается развитие городской промышленности, через Псков проходит железная дорога Варшава Санкт-Петербург. В Пскове в марте 1917 года император Николай II, возвращаясь с Северного фронта Первой мировой и находясь в железнодорожном вагоне, отрекся от престола. С 1935 года Псков входил в состав Ленинградской области и был центром пограничного округа.
Почти полностью город был разрушен во время Великой Отечественной войны, после трехгодовой оккупации немецкими войсками. Большинство предметов искусства во время войны были уничтожены или вывезены, поскольку для быстрой эвакуации в июне 1941 года не оказалось, по большому счету, ни времени, ни транспорта. Жителей города приучали к немецкому порядку пропагандистскими методами, значительная часть населения была угнана на работы в прибалтийские хутора и в Германию. В Крестах был создан концлагерь, в котором погибло около 65 тысяч военнопленных. Сейчас на этом месте установлен обелиск. В 1941-1942 гг. на Псковщине появились партизанские отряды, а в 1943-м началось народное восстание. Город освободили 23 июля 1944 года в ходе Псковско-Островской наступательной операции. Восстанавливать город закончили лишь через 15 лет после окончания войны. В 1944 году была образована Псковская область и Псков стал ее центром.